注射用吗替麦考酚酯

器官排斥反应

本品用于接受同种异体肾脏，心脏或肝脏移植的病人，作为器官排斥反应的预防用药。

主要不良反应包括：腹泻、白细胞减少、败血症、呕吐和某些类型的感染

尚不明确。

1.实验室监测：
(1)治疗第一月内，应每周进行血常规检查。第二月和第三月内每月检查两次，以后每月检查一次直至一年。如白细胞进一步减少，绝对计数1.3*103微升，应停药或减少剂量，并密切观察患者情况。
(2)约3%的患者出现消化道出血，而胃肠道穿孔（结肠、胆囊等）少见。使用本品会使消化道不良反应发生率增高，如消化性溃疡、出血和穿孔等。因此，应慎用于活动性、严重消化系统疾病患者。
(3)肾移植患者应使用本品1克每日二次（总剂量每日2克），并联合使用环孢霉素和糖皮质激素。将本品稀释至约6毫克/毫升，静脉缓慢输注超过2小时。速度约为84毫升/小时（总剂量约为1克）。
2.警告：本品禁忌静脉快速滴注或推注。
3.特殊剂量说明：
(1)白细胞降低者（白细胞绝对计数<1.3*1013/微升），应停用本品或减少剂量。
(2)肾功能严重损害者：肾功能是严重损害者在肾移植后短期使用本品，剂量不宜超过一克，每日二次。同时应密切观察病情变化。
(3)对移植肾功能延迟者，不必调整剂量。

处方药

非医保

否

24个月

国产

未进行该项实验且无可靠参考文献。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

1.MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。
2.MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。
3.抑制淋巴细胞增殖所需的MPA浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用，MPA还能通过直接抑制B细胞的增殖来抑制抗体的形成。
4.治疗量的MMF并不抑制多糖激活人外周血淋巴细胞产生白介素-I，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成白介素-Ⅱ和其受体表达，这点也不同于环孢霉素、FK-506。
5.MPA介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白，通过这种机制，MPA可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。
6.MMF主要通过干扰嘌呤代谢起作用，机体细胞合成嘌呤核苷酸主要包括两个途径，即经典途径及补救途径，单磷酸次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH）是经典途径的关键限速酶之一，它存在两种同功异构体（Ⅰ型和Ⅱ型），当淋巴细胞刺激分化时，Ⅱ型IMPDH基因表达明显上调，而Ⅰ型IMPDH基因的表达不变。
7.MPA是一IMPDH潜在的、选择的、可逆的、非竞争的抑制剂，Ⅱ型IMPDH对其极为敏感（对其抑制作用为Ⅰ型的4～5倍），MPA通过抑制IMPDH使细胞内鸟苷酸（GTP和dG-PT）耗竭，从而干扰DNA的合成，使细胞固定不能增殖。
8.研究表明，人的T和B淋巴细胞不同于其它细胞，它高度依赖经典途径合成鸟嘌呤核苷酸，因而MMF对淋巴细胞表现出较其它细胞更强的抗增殖效应。
9.MMF通过抑制IMPDH的活性，明显降低淋巴细胞内GTP和dGTP含量，生物学效应表现为腺苷酸/鸟苷酸比例失调，影响DNA的合成;在DNA合成期阻断细胞增殖，使细胞数量减少。
10.急性毒性研究：成年小鼠口服急性毒性研究显示，剂量达4000mg/kg无小鼠死亡发生。成年猴的无死亡剂量为1000mg/kg。根据体表面积计算这些剂量分别为推荐肾移植患者和心脏移植患者的11倍和约7倍。成年大鼠，单次口服给予本品500mg/kg出现动物死亡，根据体表面积计算该剂量约为心脏移植患者的3倍。
11.局部毒性研究：刺激试验表明：按100mg/kg,6mg/ml浓度多次家兔耳缘静脉给药，对家兔无血激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。致敏试验表明：本试验结果表明：6mg/ml注射用吗替麦考酚酯静脉给药，对豚鼠无致敏作用。溶血试验表明：6mg/ml注射用吗替麦考酚酯对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。
12.长期用药安全性研究：
(1)注射用MMF的临床研究已经证实，MMF具有良好的耐受性和安全性。
(2)在欧洲，一项3年的双盲、安慰剂、对照研究显示，本品不但可以减少急性排斥的发生还可以减少后期的移植物失功。
(3)在使用引起肾毒性的移植病人，停用转为MMF后是安全的，而且可以恢复和改善肾功能。
(4)MMF在治疗顽固的排斥反应时有效，而且副作用小。
(5)MMF与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。
(6)MMF与A等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物引起的非免疫反应毒性。
13.致癌作用：以小鼠进行的为期104wk的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达180mg/kg未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植(2g/d)和心脏移植患者(3g/d)用量的0.5、0.3倍。在以大鼠进行的为期104wk的一项致癌作用研究中，吗替麦考酚酯每日用药剂量达15mg/kg未显示出致癌性。根据体表面积计算，最高剂量分别为推荐肾功能移植(2g/d)和心脏移植患者(3g/d)用量的0.08、0.05倍。虽然动物给药剂量低于人用剂量，但对动物来讲这已经是最大剂量，对评价人用可能的危险性已经足够。
14.致突变作用研究：以五项试验考察了吗替麦考酚酯的致突变作用。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸苷激酶测试和体内小鼠微核试验中显示出基因毒性。在细菌恢复突变试验，酵母有丝分裂基因转换测试以及中国仓鼠哺乳细胞染色体畸变试验中均未显示基因毒性。
15.生殖毒性研究：
(1)吗替麦考酚酯口服剂量达20mg/kg/d对雄性大鼠未显示出生殖毒性作用，根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的0.1、0.07倍。
(2)雌性动物生殖毒性研究显示，口服4.5mg/kg/d导致子代动物畸胎（主要为头部和眼睛），根据体表面积计算，该剂量为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的0.02、0.01倍。
(3)对母鼠、子鼠的生育能力和生殖参数无明显影响，致畸胎研究显示，大鼠6mg/kg/d、兔90mg/kg/d出现胎儿吸收和畸形，根据体表面积计算，该剂量分别为推荐肾功能移植和心脏移植患者用量的0.03-0.92、0.02-0.61倍。

1.吸收：本药在静脉注射后迅速吸收，代谢成为活性代谢产物MPA。静脉用药过程中能够测定其浓度，而在口服给药时血药浓度低于测量底线而无法测出。
2.分布：MPA经过肝肠循环，在用药后约6—12小时血浆药物浓度再次升高。同时服用消胆胺（4克，每日三次），MPA的曲线下面积减少40%，提示该药物有相当大的比例参与肝肠循环。在临床应用药物浓度范围内，MPA有97%和血浆白蛋白结合。
3.代谢：MPA的代谢主要通过葡萄糖醛酸转移酶，形成无药理活性的石炭酸葡萄酐酸MPA（MAPG）。
4.清除：
(1)以MPA形式通过尿液排泄者甚微（<1%），几乎可以忽略，口服放射性标记的吗替麦考酚酯，几乎可以全部排出体外，其中93%通过尿液，6%通过粪便。
(2)约87%以MPAG的形式自尿液排除。
(3)与健康志愿者和稳定期肾移植患者比较，肾移植后（40天内）患者平均血浆药物曲线下面积和最高浓仅为其50%。
(4)在肾移植术后即刻使用本品注射液1克，每日三次，在推荐速度输注时，该药物曲线下面积与口服相近。

密封保存。

使用方法和药物配置：静脉使用本品必须使用5%的葡萄糖溶液配制，两小瓶相当于1克剂量，建议浓度为6毫克/毫升，宜采用两步稀释法。
1.第一步：
(1)每一小瓶中注入20毫升5%的葡萄糖溶液并摇匀。注意无菌操作。
(2)轻轻摇动小瓶使药品溶解(若室温低，可微热)。
(3)溶解后溶液应为淡黄色液体，无杂质和沉淀物。否则应弃去不用。
2.第二步：
(1)用125毫升5%的葡萄糖溶液将溶液进一步溶解，最终药物浓度约为6毫克/毫升左右。
(2)观察溶液是否透明、无杂质，否则应弃去不用。本品溶液应在配制后立即或4小时内使用。本品首次剂量应在肾移植后24小时内使用，持续14日。推荐剂量为1克，每日二次。