ACC.24中国之声丨张梅教授团队：西红花总苷片对肿瘤治疗相关心脏损害具有一级预防作用

美国当地时间4月6日下午，2024年美国心脏病学会科学年会(ACC.24)在美国亚特兰大开幕。在“心脏肿瘤病学(cardio-oncology)”专题中，山东大学齐鲁医院张梅教授团队公布了一项最新研究，旨在评估西红花总苷片是否能够用于乳腺癌化疗患者心肌损害的预防和心脏保护。

作者：刘晓玲，宋，李萌萌，张瑜，徐铭俊，包乌云，黎莉，张梅*，山东大学齐鲁医院

通讯作者：张梅

研究背景

乳腺癌是全球女性发病、残疾、致死的首要原因，全球乳腺癌患病人群高达120万，是女性癌症死亡的最常见原因，对女性健康造成非常严重的威胁。乳腺癌治疗的进步提高了早期乳腺癌患者的生存率，然而，与之相关的急性和慢性心血管并发症也不容忽视。由于肿瘤治疗相关心血管毒性(Cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT)已经成为乳腺癌治疗患者重要死亡原因之一，癌症幸存者心血管疾病的进展削弱了肿瘤治疗进步带来的生存率的提高。

目前关于肿瘤治疗所致的心脏损害早期预防仍缺乏有效的药物，基础研究证实中药西红花具有抗炎、抗氧化应激、减少蒽环类药物心肌损害等作用，西红花总苷片是否能够用于乳腺癌治疗患者心肌损害的预防仍需进一步研究。

研究目的与研究方案

ProtECtion研究是一项随机、双盲、平行、安慰剂对照临床试验。纳入拟行化疗的乳腺癌患者120例，随机分为西红花(Crocin)组和安慰剂(Placebo)组。受试者于每次化疗期间联合应用西红花总苷片或安慰剂，化疗前1天开始服用，4片/次，每日3次，共8天。分别于3个月和6个月进行随访，共随访6个月。主要研究终点：6个月时，超声心动图测量的左心室射血分数(LVEF)与基线相比的差值、左心室整体纵向应变(LVGLS)较基线相对下降幅度;次要研究终点包括：3个月时，超声心动图测量的LVEF与基线相比的差值、LVGLS较基线相对下降幅度;3个月和6个月时，超声心动图测量的LVEF、GLS;6个月内LVEF下降至<50%或GLS较基线相对下降幅度≥15%的发生率、血清肌钙蛋白水平超过正常值上限、氨基末端B型脑钠尿肽原(NT-proBNP)高于正常年龄参考值的发生率、新出现的严重心律失常的发生率。

注：LVEF较基线差值(reduced percentage points of LVEF)=随访时LVEF -基线时LVEF ;

LVGLS较基线相对下降幅度(the relative decline in LVGLS from baseline)=(随访时LVGLS-基线LVGLS)/基线LVGLS基线 *100%

主要研究结果

共104例受试者完成研究，其中西红花组54例、安慰剂组50例(图1)。两组患者的基线临床特征无统计学差异。

图1. 流程图

(1)主要研究终点：6个月时，西红花组LVGLS较基线下降的程度明显轻于安慰剂组;6个月时LVEF与基线相比的差值在两组间无统计学差异。

(2)次要研究终点：3个月时，西红花组LVGLS较基线下降的程度较安慰剂组小(P<0.05)，两组LVEF与基线相比的差值无统计学差异;3个月及6个月时西红花组LVGLS测值较安慰剂组更低(P<0.05)，两组LVEF测值无统计学差异;与安慰剂组相比，西红花组6个月内LVGLS较基线相对下降幅度≥15%的发生率显著降低(P<0.05);两组受试者均未出现LVEF下降至<50%，在肌钙蛋白或NT-proBNP升高发生率、严重心律失常发生率上无统计学差异。

(3)两组不良反应发生率差异无统计学意义。

结论与临床意义

化疗期间联合应用西红花总苷片，可有效减少乳腺癌化疗患者LVGLS相对下降，降低化疗相关心功能不全(CTRCD)发生率，提示化疗期间联合应用西红花总苷片对乳腺癌化疗患者心脏毒性具有预防和心脏保护作用。

专家点评

张梅 教授

蒽环类药物和抗人表皮生长因子受体-2(HER2)类药物是乳腺癌患者的主要化疗药物，然而，蒽环类药物和曲妥珠单抗都存在心脏毒性，增加无症状和症状性CTRCD风险。蒽环类药物心脏毒性以剂量依赖的方式发生，通常具有进行性加重和不可逆转性的特点。目前推荐应用的大多数乳腺癌化疗方案不会超过低累积的蒽环类药物剂量，因此很少考虑应用右雷佐生。然而，即使是较低剂量的蒽环类药物(如阿霉素<240 mg/m2)也存在远期心功能不全风险。通常情况下曲妥珠单抗引起的心脏毒性是可逆的，停用曲妥珠单抗后LVEF可以逐渐恢复，但也有证据表明曲妥珠单抗的心脏毒性可能在治疗后持续多年。因此，在乳腺癌治疗过程中，探索有效药物以降低CTRCD风险的策略越来越受到关注。近年来先后报道了β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物有降低CTRCD风险的作用。Prada试验报告称，坎地沙坦为接受含有蒽环类药物辅助性化疗的乳腺癌患者的早期左心功能下降提供了保护，而美托洛尔对LVEF的总体下降没有影响。Manticore 101-Breast试验表明，培哚普利和比索洛尔不能预防曲妥珠单抗介导的左心室重构。CECCY试验报告，卡维地洛对早期LVEF降低的发生率没有影响，但导致肌钙蛋白水平显著降低和舒张期功能障碍。这些临床试验结果不一致，限制了这些药物在乳腺癌患者化疗期间的预防性应用。

西红花苷是我国名贵中药材西红花的主要活性成分。现代药理研究表明，西红花苷具有抗炎、抗氧化(自由基清除)、抗肿瘤等作用。基础研究发现西红花苷在不影响多柔比星体外抗癌活性的条件下，对多柔比星诱导的心脏损伤和结构改变有显著的改善作用。在本研究中，我们应用超声技术测量的LVEF和GLS评估西红花总苷片预防乳腺癌治疗中的心脏损害作用，结果发现，在LVEF还没有发生改变的时候，LVGLS在两组间已经表现出了明显的统计学差异，且这种保护作用在3个月即可显现，提示西红花总苷片可改善患者的亚临床心功能损害(即减少ESC指南定义的无症状者轻度CTRCD的发生)，可早期对患者的心脏进行保护性干预，从而达到一级预防的治疗目的。这项研究为单中心、较小样本研究，随访时间较短，对预防乳腺癌患者化疗相关心血管毒性初步研究提示未来进一步开展多中心RCT研究的价值，进行更为长期的随访，评估早期联合应用西红花总苷片对高危乳腺癌患者CRT-CVT的保护作用、避免因CTRCD发生而中断抗癌治疗的作用以及对患者远期预后的影响。总之，这项研究结果提示西红花总苷片对乳腺癌CRT-CVT的预防和心脏保护作用。