雌激素下降肌肉也会“衰老”？八子补肾研究揭示骨骼肌衰退最新干预思路

随着年龄增长，骨骼肌质量逐渐减少、肌肉力量持续下降，严重时可发展为肌少症，显著增加跌倒、骨折、身体失能及其他不良健康结局的发生风险。

对于女性而言，绝经是骨骼肌衰退进程中的重要生理转折点。女性通常在50岁左右进入绝经期，卵巢功能减退导致体内雌激素水平显著下降，不仅影响骨骼健康，还可引起肌肉蛋白质代谢失衡、肌纤维萎缩、脂肪蓄积及肌肉再生能力下降。

激素替代治疗在改善绝经后女性部分肌肉功能异常方面具有一定价值，但其临床应用仍需综合考虑血栓形成、脑卒中等潜在风险，难以满足所有人群的干预需求。

近年来，中医药在衰老相关疾病防治方面的潜在价值受到广泛关注。其中，创新中药八子补肾胶囊在既往研究中已表现出改善衰老相关功能障碍的作用，但其能否有效缓解雌激素缺乏引起的骨骼肌衰退，以及相关分子机制仍有待进一步阐明。

近日，山东第一医科大学附属省立医院/山东省立医院在国际期刊 Journal of Cellular and Molecular Medicine 在线发表了一篇题为“Bazi Bushen Attenuates Skeletal Muscle Decline Associated With Oestrogen Deficiency and Modulates FGFR1/ERK Signalling”的研究性论文。

该研究发现八子补肾可通过调节FGFR1/ERK信号通路异常活化，改善肌源性分化障碍，减轻细胞衰老及肌肉萎缩相关分子异常，从而缓解雌激素缺乏引起的骨骼肌质量下降、肌纤维萎缩及代谢功能紊乱。

研究首先发现，雌激素缺乏可导致明显的骨骼肌功能损伤，主要表现为前肢握力下降、骨骼肌总质量减少，其中腓肠肌萎缩尤为突出。与此同时，机体身体组成也发生明显改变，表现为体重增加、脂肪比例升高，而瘦体重及其占比下降，形成肌肉减少与脂肪蓄积并存的异常状态。

而经八子补肾干预后，骨骼肌握力及肌肉质量得到不同程度改善，体重和脂肪比例降低，瘦体重比例有所恢复，整体变化趋势与雌激素补充干预基本一致。这说明八子补肾能够在一定程度上缓解雌激素缺乏引起的骨骼肌质量损失与功能减退，并改善身体组成失衡。

骨骼肌功能减退往往伴随着能量代谢水平的变化。雌激素缺乏状态下，小鼠夜间活动期的氧气消耗量、二氧化碳生成量、能量消耗及自主活动水平均呈下降趋势，同时呼吸交换率的昼夜波动明显减弱，反映出机体整体代谢活性降低及能量底物利用节律异常。

八子补肾干预能够不同程度改善上述变化，使夜间氧气消耗、能量消耗及活动水平有所恢复，并部分纠正呼吸交换率的异常波动。这些数据表明，八子补肾对骨骼肌的保护作用不仅涉及肌肉力量和质量的改善，还可能与整体能量代谢状态的调节密切相关。

这种保护作用同样体现在骨骼肌组织结构的变化上。雌激素缺乏后，腓肠肌出现明显的萎缩性损伤，肌纤维排列紊乱、大小不均，肌束间隙增宽，肌纤维平均横截面积显著减小，并伴随胶原沉积增加，提示肌肉萎缩与纤维化相关改变共同存在。

相比之下，八子补肾干预后的肌纤维排列更加规则，组织结构趋于紧密，肌纤维横截面积明显增加，胶原沉积有所减少。这些变化表明，八子补肾能够减轻雌激素缺乏引起的肌纤维萎缩及纤维化相关损伤，有助于维持骨骼肌组织结构的完整性。

除肌肉组织本身的变化外，雌激素缺乏引起的内分泌紊乱也是影响骨骼肌稳态的重要因素。研究显示，雌激素缺乏后，血清促卵泡激素（FSH）及肌肉生长抑制素（Myostatin）水平明显升高。其中，Myostatin是抑制骨骼肌生长的重要调节因子，其异常升高与肌肉生长受限及萎缩密切相关。

八子补肾干预能够显著降低FSH和Myostatin水平，但对血清雌二醇水平仅表现出一定的升高趋势。这一结果说明，八子补肾对骨骼肌的保护作用可能并不完全依赖于循环雌激素水平的恢复，而是与改善内分泌失衡、减轻肌肉生长抑制有关。

随着骨骼肌萎缩程度加重，细胞衰老及蛋白质降解相关异常也更加明显。雌激素缺乏使骨骼肌组织中细胞衰老标志蛋白p16、p21表达显著增加，同时肌肉萎缩相关蛋白Atrogin-1和MuRF1水平升高，提示骨骼肌损伤伴随着细胞衰老相关变化及肌肉蛋白质降解调控异常。

八子补肾干预后，上述蛋白的异常表达均受到不同程度抑制。结合肌纤维横截面积增加及肌肉质量改善等结果可以看出，减轻细胞衰老相关分子异常、抑制肌肉萎缩相关蛋白表达，可能是八子补肾缓解骨骼肌退行性改变的重要环节。

为了进一步阐明上述保护效应的分子基础，研究人员对骨骼肌相关基因表达变化进行了系统分析。结果显示，雌激素缺乏可引起骨骼肌基因表达谱广泛改变，而八子补肾能够部分逆转这一异常状态。

相关变化主要集中于成纤维细胞生长因子（FGF）应答、肌肉适应性调节、细胞凋亡、自噬、结缔组织发育及类固醇激素应答等生物学过程，并涉及MAPK、mTOR、FoxO及钙信号等多条调控通路。其中，FGF应答及MAPK信号通路的变化较为突出，提示这两类信号可能参与八子补肾改善骨骼肌衰退的分子调控过程。

与上述分子变化相一致，雌激素缺乏还导致骨骼肌中Fgfr1、Map3k2、Mapk11以及肌肉萎缩相关基因Fbxo32、Trim63表达明显升高，同时FGFR1蛋白水平增加。八子补肾干预能够不同程度降低这些基因及FGFR1蛋白的异常表达。值得注意的是，Fbxo32和Trim63分别编码Atrogin-1和MuRF1，其表达变化与前述肌肉萎缩相关蛋白的变化一致，进一步表明FGF相关信号异常与骨骼肌萎缩相关分子改变之间可能存在密切联系，也为FGFR1/ERK信号通路参与八子补肾的保护作用提供了依据。

骨骼肌质量的维持不仅依赖于减少肌肉蛋白质降解，还与成肌细胞的正常分化密切相关。进一步结果显示，受损成肌细胞出现明显的肌源性分化障碍，表现为肌管形成减少、肌源性分化标志蛋白MYHC和MYOG表达降低，同时Atrogin-1和MuRF1表达升高。

八子补肾干预后，肌管形成情况得到改善，MYHC和MYOG表达增加，肌肉萎缩相关蛋白表达受到抑制。这意味着八子补肾不仅能够缓解整体骨骼肌组织的退行性改变，还可能通过改善受损成肌细胞的分化状态，为维持肌肉结构和功能提供支持。

上述作用与FGFR1/ERK信号通路的调节存在进一步关联。研究证实，受损成肌细胞中FGFR1及其下游ERK信号呈异常活化状态，而八子补肾能够抑制这一变化。尤其值得关注的是，当FGF相关信号重新增强后，八子补肾对肌管形成、肌源性分化标志蛋白表达及肌肉萎缩相关分子异常的改善作用均受到部分削弱。

总而言之，该研究从骨骼肌功能、身体组成、能量代谢、组织结构、内分泌调节、细胞衰老及分子信号网络等多个层面，系统揭示了八子补肾改善雌激素缺乏相关骨骼肌衰退的潜在作用。这一发现为中医药干预绝经后骨骼肌衰退提供了新的分子机制依据，也为探索肌少症的多靶点干预策略提供了新的研究方向。