酒石酸罗格列酮分散片

今怡

糖尿病,糖尿病

用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基本治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应控制影响血糖控制的病症，如感染。

据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良发应可参照马来酸罗格列酮资料。罗格列酮单用和与其它口服降糖药合并用药的研究单用罗格列酮治疗，不良反应的发生率及类型见表1。表1双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良发应发生情况*分类罗格列酮2526人安慰剂601人二甲双胍225人磺脲类**626人%%%%上呼吸道感染外伤头痛背痛高血糖疲劳鼻窦炎腹泻低血糖9.97.65.94.03.93.63.22.30.68.74.35.03.85.75.04.53.30.28.97.68.94.04.44.05.315.61.37.36.15.45.08.10.93.03.05.9*此表中为任一治疗组发生率≥5%的不良反应。**包括服用格列本脲（514人），格列齐特（91人）或格列吡嗪（21人）。少数患者服用罗格列酮后可出现轻-中度的贫血和水肿，但毋需中断罗格列酮的治疗。双盲试验中，贫血的发生率分别为：罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2%；水肿的发生率分别为：罗格列酮组4.8%，安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。罗格列酮与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用罗格列酮相似。罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用罗格列酮或与磺脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/红细胞压积水平较低有关（参见实验室结果异常—血液学部分）。实验室结果异常血液学：罗格列酮可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量有关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%）。单用罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和红细胞压积水平较低有关。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生改变。血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。在安慰剂或阳性对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组0.59/100病人年，阳性对照组0.78/100病人年。本品上市前的临床试验中，无一例特发物反应性肝功能衰竭。（详见注意事项章节）。

对本品过敏者、肝肾功能不全者、妊娠、哺乳期妇女以及18岁以下患者禁用。

鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。排卵：本品同其他噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期或无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调（见致癌性、致突变性和对生育能力影响章节），但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。血液学：罗格列酮单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中，平均血红蛋白和红细胞压积的减少可分别达到1.0g/dl及3.3%）。此改变主要出现于服药开始的4～8周，而后相对保持恒定。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义（详见不良反应实验室异常章节）。水肿：水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8mg/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加（1.8ml/Kg），且具有统计学意义。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻度至中度水肿的报道（详见不良反应章节）。鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者（尤其是合用胰岛素治疗者）应严密监测其心衰的症状和体征。（见心功能不全部分）心功能不全：临床前研究表明噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用罗格列酮4mg/次，每日两次，连续服用52周（共86人），另一项试验为服用罗格列酮8mg/次，每日1次，连续服用26周（共90人）。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级（NYHA分级）患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道（如：充血性心衰和肺水肿）。（见水肿部分）肝脏反应：另一个噻唑烷二酮类化合物曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功能衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高（ALT>正常上限3倍）的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功能异常（主要为肝酶升高）的报道。造成肝功能异常的原因尚不确定。在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功能衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功能。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12个月内，每两个月检测一次肝功能，之后定期检查，对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1~2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重。适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功能异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品，对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。如患者出现疑似肝功能异常症状（不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深）时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。实验室检查：患者应定期检查血糖和HbA1c。病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后宜定期检测。

4mg*12片/盒

处方药

非医保

否

24个月

国产

尚不明确。

目前尚无18岁以下患者使用本品的有效性及安全性资料，故18岁以下患者不应服用本品。

老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。

与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用。经细胞色素P450代谢的药物：体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。尼莫地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品（4mg/次，每日2次）合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。格列本脲：对于服用格列本脲病情稳定的糖尿病患者，本品（2mg/次，每日2次）与格列本脲(3.75mg/日至10mg/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。二甲双胍：对于健康受试者，本品（2mg/次，每日2次）与二甲双胍（500mg/次，每日2次）合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖（100mg/次，每日3次）7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。地高辛：健康受试者连服本品（8mg/次，每日1次）14天，对地高辛（0.375mg/次，每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。雷尼替丁：健康受试者连续服用雷尼替丁（150mg/次，每日2次）4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH升高不影响本品的口服吸收。配伍禁忌：无已知配伍禁忌。

目前尚缺乏人体过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20mg，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

尚不明确。

据文献资料报道，马来酸罗格列酮片在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度（Cmax）与药－时曲线下面积（AUC）随剂量增加而成比例增加（见表2），消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。表2单剂口服罗格列酮的平均（SD）药代动力学参数（n=32人）参数1毫克空腹2毫克空腹8毫克空腹8毫克餐后AUC0-inf[ng.hr/mL]358（112）733（184）2971（730）2890（795）Cmax[ng/mL]76（13）156（42）598（117）432（92）半衰期[hr]3.16（0.72）3.15（0.39）3.37（0.63）3.59（0.70）CL/F*[L/hr]3.03（0.87）2.89（0.71）2.85（0.69）2.97（0.81）*CL/F=口服药物清除率吸收：罗格列酮的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间（Tmax）为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75h，此改变无明显临床意义，故罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。分布：群体药代动力学表明，罗格列酮的平均口服分布容积（Vss/F）大约为17.6升（±30%）。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。代谢：罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。体外研究表明，罗格列酮主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。排泄：口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排除，约23%从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围是103～158小时。2型糖尿病患者群体药代动力学共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年龄35～80岁）参加了3项大样本的临床实验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50～150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。特殊人群年龄：群体药代动力学分析结果表明（716名受试者年龄小于65岁；331名受试者年龄大于65岁），马来酸罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响。性别：相同体重下，女性患者（405人）的平均口服清除率较男性患者（642人）低大约6%。马来酸罗格列酮单服或二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数（BMI）下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARγ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度（Cmax）和AUC0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期延长2小时。若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT﹥正常上限2.5倍）时，则不应服用本品。（详见注意事项章节）。肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功能正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。儿童使用：目前尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。国内临床研究资料表明，本品与马来酸罗格列酮具有相似的安全性和疗效，单次口服4mg马来酸罗格列酮（史克必成公司生产）与单次口服相同剂量的本品具有生物等效性。

遮光、25℃以下干燥处保存。

糖尿病的治疗应个体化。本品为分散片，使用时将其加入适量水中，搅拌均匀后服用。本品的起始用量为4mg/日，一次4mg（即1片），一日1次。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至一日8mg（即2片），一日1次或分两次服用（早、晚各1次）。本品可于空腹或进餐时服用。单药治疗本品的起始用量4mg/日，一次4mg（即1片），一日1次。临床试验表明，一次4mg（即1片）、一日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbAlc水平。与磺酰脲类药物或二甲双胍合用在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。与磺酰脲类药物合用与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为一日4mg（即1片），一日1次。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。与二甲双胍合用与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为一日4mg（即1片），一日1次。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。最大推荐剂量本品最大推荐剂量为一日8mg（即2片），可单次或分2次服用。临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4mg（即1片）以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，一日8mg（即2片）剂量降低空腹血糖和HbA1c最明显。老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。若2型糖尿病患者有活动性肝炎的临床表现或血清转氨酶升高（ALT）正常上限2.5倍）。则不应服用本品。（详见吸收、分布、排泄-肝损害患者章节）。在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期检测肝功能。（详见注意事项章节）。

本品为白色或类白色片。